Tragedia w świecie dopaminowych rozmówców, czyli o chorobie Parkinsona

Napisz na kartce „a”.

Spraw sobie jakąś przyjemność. Może by zjeść czekoladę?

Co wspólnego ze sobą mają te dwie czynności? Odpowiedź to: dopamina!

Czym jest dopamina? Dopamina jest neuroprzekaźnikiem z grupy katecholaminobok serotoniny, noradrenaliny i adrenaliny.

Dopamina powstaje z aminokwasu L-tyrozyny. Najpierw z tyrozyny przy użyciu jednego enzymu (hydroksylazy tyrozynowej) powstaje lewodopa (L-DOPA). Następnie do gry wchodzi inny enzym (dekarboksylaza aromatycznych L-aminokwasów) i to dzięki niemu L-DOPA staje się wreszcie dopaminą. Uff. W niektórych neuronach oraz w rdzeniu nadnerczy zabawa toczy się dalej i przy udziale kolejnych enzymów powstają noradrenalina i adrenalina.

Slajd1
Ryc. 1. Schemat powstawania katecholamin. TH – hydroksylaza tyrozynowa; AADC – dekarboksylaza aromatycznych L-aminokwasów; DBH – beta-hydroksylaza dopaminy; PNMT –  N-metylotransferaza fenyloetanoloaminowa.

Informacje o syntezie dopaminy przydadzą nam się na końcu. Tymczasem zastanówmy się nad tym, gdzie ona się znajduje i co robi.

Dopamina działa w m.in. w nerkach i płucach, ale to w układzie nerwowym pełni naprawdę wysokie stanowisko. Neurony dopaminergiczne (produkujące dopaminę) znajdziemy w wielu obszarach naszego układu nerwowego – w opuszkach węchowych, w siatkówce oka. Głównym miejscem powstawania dopaminy jest część mózgowia zwana śródmózgowiem (łac. mesencephalon). Tam znajdują się obszary o nazwach istota czarna oraz pole brzuszne nakrywki, gdzie tkwią ciała neuronów produkujących dopaminę. Ich wypustki wędrują daleko poza śródmózgowie: m.in. do prążkowia, jądra półleżącego oraz kory mózgowej, gdzie porozumiewają się z innymi neuronami, tworząc szlaki dopaminergiczne.

 

dopaminergic
Ryc. 2. Główne szlaki dopaminergiczne w ludzkim mózgu: droga czarno-prążkowiowa (istota czarna -> prążkowie), droga mezo-limbiczna (pole brzuszne nakrywki – ciało migdałowate, prążkowie, jądro półleżące), droga mezokortykalna (pole brzuszne nakrywki -> kora mózgowa), droga guzkowo-lejkowa (podwzgórze -> przysadka mózgowa). Substantia Nigra – istota czarna; Ventral Tegmental Area – pole brzuszne nakrywki; Striatum – prążkowie; Nucleus accumbens – jądro półleżące; Hypothalamus – podwzgórze; Pituitary – przysadka. Źródło: Wikimedia Commons. Autorzy: User: Slashme; Patrick J. Lynch; User: Fvasconcellos.

Jako neuroprzekaźnik dopamina jest jednym z języków porozumiewania się między sobą neuronów. Język dopaminowy rozumieją jednak tylko te neurony, które posiadają receptory dla dopaminy! Istnieje 5 rodzajów receptorów dopaminowych, które ze względu na odmienne działanie zgrupowano w dwóch rodzinach – D1 i D2.

Neuron rozumiejący mowę dopaminową ma w swojej błonie komórkowej białkowe receptory. Z nimi łączy się dopamina uwalniania przez inny neuron i to powoduje kaskady reakcji molekularnych wpływających na zmianę zachowania się neuronowego rozmówcy. Język dopaminowy potrzebny jest w komunikacji neuronów do przebiegu wielu procesów, w tym zaangażowanych w motywację, emocje, powstawanie ruchu, uczenie się i pamięć. Zaburzenia w działaniu układów dopaminy obserwuje się w przebiegu uzależnień, schizofrenii i choroby Parkinsona.

Cofnijmy się teraz dwieście lat wcześniej. Jest początek XIX wieku. Angielski lekarz James Parkinson publikuje pracę o drżączce poraźnej. Opisuje przebieg, objawy, znane mu przypadki i hipotezę powstawania tej okropnej malady. Wskazuje na potrzebę badania tego schorzenia.

okładka
Ryc. 3. Praca o drżączce poraźnej (ang. shaking palsy) Jamesa Parkinsona ukazała się w 1817 r. Źródło: Wikimedia Commons, Project Gutenberg.

Dzisiaj znana nam pod nazwą choroba Parkinsona jest drugą najbardziej powszechną chorobą neurodegeneracyjną, za chorobą Alzheimera. Dotyka ona głównie osoby w starszym wieku (2% populacji krajów europejskich po 65 r.ż.). Jest to choroba postępująca wolno – zaczyna się od drżenia i osłabienia, najczęściej jednostronnego rąk lub ramion. Z czasem choremu trudno jest pisać, czytać, jeść a nawet spać. Sylwetka ulega pochyleniu, pojawiają się trudności w chodzeniu.

Diagnoza kliniczna choroby Parkinsona przeprowadzana jest na podstawie występowania tzw. parkinsonizmu, a więc objawów ruchowych: spowolnienia ruchowego (czyli bradykinezji), sztywności mięśni oraz drżenia spoczynkowego. Objawom ruchowym towarzyszy także wiele objawów pozaruchowych, związanych np. z zaburzeniami pracy serca, układu pokarmowego, zmysłów węchu i wzroku, snu, halucynacjami, lękiem, depresją, zaburzeniami kognitywnymi. Objawy pozaruchowe są niespecyficzne i mogą poprzedzać wystąpienie ruchowych o wiele lat.

Co leży u podstaw choroby Parkinsona? Jest to stopniowe obumieranie neuronów części zbitej istoty czarnej, które wysyłają projekcje do prążkowia, wpływając na regulację ruchu. Histopatolodzy pod mikroskopem obserwują w tych neuronach chorych charakterystyczne tworzy – okrągłe, kwasochłonne ciała Lewy’ego w ciałach neuronów oraz neuryty Lewy’ego w ich wypustkach. Główną składową tych tworów są agregaty nieprawidłowo zwiniętego (ukształtowanego) białka alfa-synukleiny. Ponadto obumierają także neurony z wielu innych obszarów układu nerwowego, np. noradrenergiczne miejsca sinawego czy serotoninergiczne jądra szwu.

800px-Histological_sample_of_Substantia_nigra_in_Parkinson's_disease
Ryc. 4. Preparaty histologiczne skrawków z mózgu (istota czarna) pacjenta z chorobą Parkinsona. Barwienie hematoksyliną i eozyną. A:  W środku ciała neuronu widać okrągłe, kwasochłonne ciało Lewy’ego. Brązowe plamy to ziarna neuromelaniny, której zawdzięcza swoją nazwę istota czarna. Powiększenie 500-krotne. B: Wybarwiony na intensywny różowy kolor neuryt Lewy’ego. Powiększenie 400-krotne. Źródło: Wikimedia Commons, Werner CJ., Heyny-von Haussen R., Mall G., Wolf S. – Werner CJ., Heyny-von Haussen R., Mall G., Wolf S. Proteome analysis of human substantia nigra in Parkinson’s disease.. Proteome Sci. 6, 8. 2008. 

Dlaczego tak się dzieje? Skąd ta tragedia w świecie dopaminowych (i nie tylko) rozmówców? Tego niestety na razie nie wiemy. Znamy mechanizmy sprzyjające obumieraniu tych neuronów (uszkodzenia mitochondriów, stan zapalny). Wśród podejrzanych o masowe morderstwa neuronów jest nieprawidłowo uformowana alfa-synukleina tworząca ciała Lewy’ego. Na razie jednak jej wina nie została ostatecznie udowodniona.

Wydaje się, że na powstanie procesu chorobowego mają wpływ zarówno czynniki środowiskowe, jak i genetyczne. Do czynników zwiększających ryzyko zachorowania na chorobę Parkinsona należą ekspozycja na działanie pestycydów (rolnictwo) uraz głowy, niektóre zmiany w strukturze wybranych genów (SNCA – gen alfa-synukleiny!, LRRK2 – parkina, PARK7, PINK1). Z kolei wśród czynników zmniejszających ryzyko wymienia się picie kawy, alkoholu, przyjmowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (oczywiście wszystko w granicach rozsądku!).

Ponieważ nie znamy dokładnej przyczyny rozwoju choroby Parkinsona, to nie możemy stworzyć terapii powstrzymującej tę chorobę. Leczenie jest więc objawowe.

Ponieważ pacjentom brakuje dopaminy, to trzeba ją im dostarczyć. Nie wystarczy jednak wyprodukować dopaminy w tabletce. Taka połknięta tabletka nie pomogłaby, ponieważ dopamina nie przedostałaby się do neuronów ze względu na budowę pełniącej pieczę nad naszym mózgiem bariery krew-mózg. Przez barierę tą przechodzi natomiast prekursor dopaminy – L-DOPA! Preparaty L-DOPA zawierają także substancje powstrzymujące przemianę L-DOPA w dopaminę, zanim ta dotrze do neuronów. Są to tzw. inhibitory AADC: benserazyd i karbidopa.

Inną strategią farmakologiczną jest powstrzymywanie rozkładu dopaminy przy użyciu inhibitorów enzymów monoaminooksydazy (MAO) i metylotransferazy katecholowej (COMT): selegilina, rasagilina, entakapon, tolkapon. Wreszcie, stosuje się także „zamienniki” dopaminy, które łączą się z jej receptorami i wywierają taki sam efekt na rozmawiające w jej języku neurony. Są to agonisty dopaminy, np. apomorfina, pramipeksol, rotygotyna.

Najbardziej skutecznym środkiem pozostaje L-DOPA, jednak jej długotrwałe użycie wiąże się z dotkliwymi objawami ubocznymi, takimi jak mimowolne, niekontrolowane ruchy. Tacy pacjenci mogą być poddani zabiegowi głębokiej stymulacji mózgu –
deep brain stimulation. Polega ona na operacyjnym, obustronnym wszczepienie elektrod do określonych rejonów mózgu w celu pobudzania ich funkcjonowania. jądro niskowzgórzowe, gałka blada przyśrodkowa; wzgórze (drżenie). Taką elektrodę umieszcza się w jądrze niskowzgórzowym, gałce bladej lub wzgórzu, czyli obszarach zaangażowanych w regulację ruchu. Elektroda łączy się przewodem z aparatem podobnym do rozrusznika serca, który natomiast zostaje wszczepiony podskórnie w okolice obojczyka. Urządzenie wysyła impuls elektryczny do elektrody, co pobudza określony rejon mózgowia zaangażowany w regulację ruchu, blokując nieprawidłowe przekaźnictwo występujące w chorobie Parkinsona.

Miejmy nadzieję, że już niedługo uda się poznać przyczynę choroby Parkinsona, bo według szacunków do 2030 r. liczba chorych ma się zwiększyć o ponad 50%.

Korzystajmy więc z naszych neuronów dopaminergicznych póki czas. Ruszmy się!

mgr Anna Radlicka

Źródła: 

  • Drożak J, Bryła J. Dopamina: nie tylko neuroprzekaźnik. Postępy Hig Med
    Dośw (Online). 2005;59:405-20. Review. PubMed PMID: 16106242.
  • Kalia LV, Lang AE. Parkinson’s disease. Lancet. 2015 Aug 29;386(9996):896-912.
    doi: 10.1016/S0140-6736(14)61393-3. Epub 2015 Apr 19. Review. PubMed PMID:
    25904081.
  • Longstaff A., Krótkie wykłady. Neurobiologia. Przekład zbiorowy pod red. A. Wróbla. Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 2002.
  • National Institute of Neurological Disorders and Stroke, Deep Brain Stimulation for Parkinson’s Disease… . Strona internetowa: [https://www.ninds.nih.gov/Disorders/All-Disorders/Deep-Brain-Stimulation-Parkinsons-Disease-Information-Page]. Dostęp 17.03.2018 r.
  • Parkinson J. An essay on the shaking palsy. 1817. J Neuropsychiatry Clin
    Neurosci. 2002 Spring;14(2):223-36; discussion 222. PubMed PMID: 11983801.
  • Podemski R. (red.), Kompendium neurologii. Via Medica, Gdańsk 2014.
  • Schapira AHV, Chaudhuri KR, Jenner P. Non-motor features of Parkinson disease.
    Nat Rev Neurosci. 2017 Jul;18(7):435-450. doi: 10.1038/nrn.2017.62. Epub 2017 Jun
    8. Review. Erratum in: Nat Rev Neurosci. 2017 Aug;18(8):509. PubMed PMID:
    28592904.

 

Reklamy

Skomentuj

Wprowadź swoje dane lub kliknij jedną z tych ikon, aby się zalogować:

Logo WordPress.com

Komentujesz korzystając z konta WordPress.com. Wyloguj /  Zmień )

Zdjęcie na Google+

Komentujesz korzystając z konta Google+. Wyloguj /  Zmień )

Zdjęcie z Twittera

Komentujesz korzystając z konta Twitter. Wyloguj /  Zmień )

Zdjęcie na Facebooku

Komentujesz korzystając z konta Facebook. Wyloguj /  Zmień )

w

Connecting to %s